Johann Zarco以DUCATI一貫的直線優勢在起跑不久後便衝到第一，睽違一年多回歸闈場的Marc Márquez也以第三名的強勢姿態開局，但隨即便被來勢洶洶的Joan Mir超車。Mir超車後Marc Márquez的勢頭並未迅速減弱，而是演變成兩位世界冠軍的熱血纏鬥，直到Marquez意外碰撞到Mir的GSX-RR後輪導致掉至第六、Fabio Quatararo也順勢來到第四。
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原文：2021 MotoGP葡萄牙站戰報：YAMAHA開賽連三勝！Márquez傷後復出守第七
隨即領先集團演變為兩台SUZUKI對上跑出場上最高極速的Zarco，雖然DUCATI在動力方面依舊居於上風，但Portimão賽道由於地勢以及彎道設計緣故，因此在大直線跑完2/3時便要開始準備重煞入彎，因此DUCATI的直線優勢無法盡顯。隨後Marc Márquez滑落至第九位，但仍舊是場上最快的HONDA車手，而騎乘APRILIA GP-RR的Aleix Espagaro表現也相對亮眼，曾經衝到第五位，更與Miguel Olivera先後做出比賽中最速單圈。之後Zarco疑似因為胎壓設定問題車輛性能逐漸下滑，並且Olivera與Jack Miller先後在彎道中失去抓地力Low side摔車，而Pol Espagaro疑似因為機械問題被迫提早回到維修區，黯然退賽。
到了比賽中段，採用直列四缸的日系車廠選手可說是兩樣情，首先Quatararo在一番纏鬥之後終於超越Alex Rins來到首位，而Mir與Franco Morbidelli則穩定地跟在後頭，同時Vinales與Rossi似乎也因為機械問題而讓排名快速下滑，最後Rossi與Rins更是先後在彎中失去抓地力而摔車退賽。至於日系車廠中唯一使用V4的HONDA方面，Marc Márquez雖然明顯因為傷勢緣故而無法如昔快速、大幅度地挪動身體，但表現依舊穩定，同時更有胞弟Alex Márquez緊跟在後，兩兄弟分別居於第七、八名直到完賽。
隨著比賽進入後期，由於先前激烈纏鬥的Rins摔車退賽，因此穩居第一的Quatararo便進入巡航狀態，而Zarco、Francesco Bagnaia與緊跟在後的Mir形成第二、三、四名的領先集團，直到Zarco意外失去前輪抓地力摔車，與Rins雙雙成為未能完賽的頒獎台熱門人選，同時也將積分的領先地位讓給Quatararo。不久後Bagnaia憑藉著動力優勢逐漸拉開與Mir的距離，而來到第四Morbidelli也開始拉近與Mir的距離，但Mir憑藉著世界冠軍等級穩定表現，最後並未讓Morbidelli推進名次。
在最後關頭，第三名的Mir努力嘗試貼近第二名的Bagnaia，但最後仍然不敵DUCATI的動力優勢，而Quatararo則在這場眾多車手意外退賽的大混戰中，以相對穩定、從容的姿態順利拿下冠軍，也讓YAMAHA自2010年後再度創下連贏開季三場比賽的紀錄。